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丙型病毒性肝炎

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概述编辑本段回目录

  丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C,HC简称丙型肝炎),系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病,主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似,但较轻。多数病例呈亚临床型,慢性化程度较为严重,也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。

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病因编辑本段回目录

  (一)发病原因

  HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科,其生物性状,基因结构与黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒,直径30~60nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA,长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构:含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。 医学百科网-MedBaike. com

  HCV是RNA病毒,较易变异,不同地区的分离株只有68.1%~91.8%的核苷酸相同,根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个基因型,按其分型,大部分北美、欧洲HCV株属Ⅰ型。日本主要为Ⅱ型,亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我国据王宇报道,北方城市以Ⅱ、Ⅲ型为主,南方城市则90%以上为Ⅱ型。 医学百科网-MedBaike. com

  (二)发病机制 医学百科网-MedBaike. com

  1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后,随血清中HCV RNA含量的减少,其血清中ALT水平也逐渐下降,以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而,免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现,肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。HCV颗粒,肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关,而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关,也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制,引起肝细胞结构和功能改变,或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关,HCV无症状携带状态的存在,似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症,其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关,说明无症状携带状态较少见,并进一步支持HCV具有直接致病作用。 医学百科网-MedBaike. com

  2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚,有时可形成淋巴滤泡,对比研究认为较乙型肝炎明显,淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞,其中许多有活动性表位(epitope),显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触,提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎,细胞毒作用主要由T细胞所致。相反,在自身免疫性肝炎患者,免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中,非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞,提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇,这种识别受HLA-I类限制,也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明,绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇,CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关,TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应,提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。

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  HCV RNA的E1、E2/NS为高变区,在体内很容易发生变异,并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变,Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇,并攻击破坏肝细胞,这就是HCV RNA变异率越高,其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。

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  3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特异性免疫障碍,例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征和甲状腺炎等;②血清中可检出非特异性自身抗体,如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性;④可出现抗-GOR;⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似,故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系,及其致病意义等均有待进一步研究。

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  4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义 细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时,Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织,特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。 医学百科网-MedBaike. com

  HCV感染的发病机制是复杂的,许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。

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  与其他类型肝炎相比,丙型肝炎具有其特征性病理改变,主要有以下几点:①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性,周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征,具诊断价值。②早期病例可见血窦炎性细胞浸润,但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。③肝细胞坏死较轻,范围比较局限,而且出现较晚。④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显,并且出现较早,这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。⑤肝细胞脂肪变性多见,脂肪空泡可为大泡性或小泡性。⑥肝细胞嗜酸性变呈片状,出现于非炎性反应区。

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临床表现编辑本段回目录

  1.潜伏期 本病潜伏期为2~26周,平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短,一般为7~33天,平均19天。

  2.临床经过 临床表现一般较乙型肝炎为轻,多为亚临床无黄疸型,常见单项ALT升高,长期持续不降或反复波动,患者ALT和血清胆红素平均值较低,黄疸持续时间较短。但也有病情较重,临床难与乙型肝炎区别。 医学百科网-MedBaike. com

  丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察,约40%~50%发展成为慢性肝炎,25%发展成为肝硬化,余为自限性经过。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型,ALT长期波动不降,血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此,临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。 医学百科网-MedBaike. com

  虽一般丙型肝炎临床表现较轻,但亦可见重型肝炎的发生。HAVHBVHCVHDVHEV五种肝炎病毒均可引起重型肝炎,但发生的背景和频率不同。欧美统计资料表明,急性、亚急性重型肝炎的病因以:HBV居多,日本则以HCV居多。推测其原因可能是日本人群HCV感染率远高于欧美,其次是欧美的HCV基因型与日本的不同。我国尚无详尽资料,多数报道以HBV居多,HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。 3.病毒血症的模式 对输血后丙型肝炎患者的随访研究表明,HCV血症有如下几种模式:

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  (1)急性自限性肝炎伴暂时性病毒血症。

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  (2)急性自限性肝炎伴持续性病毒血症。 医学百科网-MedBaike. com

  (3)持续性病毒血症但不发生肝炎,呈HCV无症状携带者。

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  (4)慢性丙型肝炎伴间歇性病毒血症。

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  (5)慢性丙型肝炎伴持续性病毒血症。

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  4.HBV与HCV重叠感染 由于HCV与HBV有相似的传播途径,因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的,但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。解放军302医院发现,在HBsAg阳性慢性肝病患者血清中抗-HCV阳性率在轻型慢性肝炎(慢迁肝)为0(0/14);慢性活动型肝炎为24.24%(8/33);慢性重型肝炎为33.33%(3/9)。显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高,推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中,接受输血等医源性感染的机会增多的缘故。另一方面,也有报告指出,HBV/HCV重叠感染的重型肝炎与单纯HBV感染的重型肝炎,二组的胆红素、AST/ALT及病死率比较,有明显的差异。说明重叠感染组的肝细胞坏死远较单纯HBV感染的重型肝炎严重。 医学百科网-MedBaike. com

  有人观察HBV和HCV重叠感染病例的HBV DNA和HCV RNA同时阳性的只占19%,大部是HCV RNA或HBV DNA单项阳性,另外HCV RNA阳性者中几乎都是e抗原阴性病例,提示病毒重叠感染的发生增殖干扰现象。 医学百科网-MedBaike. com

  5.HCV感染与肝细胞性肝癌(HCC) HCV感染与HCC的关系日益受到重视,从HCV感染发展到HCC平均约25年,也可不通过肝硬化而直接由慢性肝炎发展而来。各国HCC的抗-HCV检出率报告不一,我国初步报告为10.96%~59%。由于HCV具有广泛的异质性,HCC的发生与不同基因型的HCV感染有一定的关系。日本和美国HCV流行情况基本相似,但在日本与HCV相关的HCC较多,而在美国较少。研究结果表明,Ⅱ型HCV具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的特点,在造成肝病进行性发展和癌变过程中可能起着重要的作用,也为研究HCV致HCC机制提供了分子流行病学依据。 医学百科网-MedBaike. com

  HCV致癌机制与HBV有所不同,已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝细胞DNA中去。有报告认为HBV与HCV的双重感染似可增加肝细胞癌的发生几率,故应注意HCV与HBV共同致癌的作用。 医学百科网-MedBaike. com

  6.HCV感染与自身免疫性肝炎(AIH) 一般依自身抗体不同将自身免疫性肝炎分为四型,其中Ⅱ型AIH指抗核抗体阴性而抗-LKM-I阳性者。最近研究将Ⅱ型AIH分为两个亚型:Ⅱa型AIH:年轻人多见,女性为主,有家族性自身免疫性疾病,免疫抑制剂治疗效果好,与HCV感染无关。Ⅱb型AIH:多为老年,男性,无家族性自身免疫性疾病,抗病毒治疗优于免疫抑制剂,与HCV感染相关,抗-HCV阳性,抗-GOR阳性,此类患者必要时应查HCV RNA。 医学百科网-MedBaike. com

诊断编辑本段回目录

  1.流行病学史 密切接触史(急性肝炎病人与污染物品)及输血或血制品注射史等对诊断有一定参考价值。

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  2.实验室检测

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  (1)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抗-HCV:利用体外的各种HCV重组蛋白,已建立多种抗-HCV检测,第一代ELISA为5-1-1和C-100作抗原,第二代ELISA增加了C22和C33蛋白,其灵敏度较第一代提高10%~30%,一般抗-C22出现最早,也最为常见。C22免疫原性较好,对急性输血后丙型肝炎检测表明,潜伏期和急性期早期抗-HCV阴性,于ALT升高后2~52周抗-HCV阳转。目前已建立第三代ELISA检测抗-HCV,该试剂增加了NS5蛋白,较第二代ELISA更为灵敏。

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  由于IgG抗体出现较晚,甚至HCV感染后1年才出现阳性,亦不能估计病毒复制状态,因此Quiroga等于1991年检测IgM抗-HCV,以后相继亦有报告。目前认为,IgM抗-HCV在急性肝炎的检出率比IgG抗体略有提高(IgM抗-HCV为64%,IgG抗-HCV为57%)。在自限性经过病例中,IgM抗-HCV消失,而在慢性化病例仍阳性,提示IgM抗-HCV可作为演变为慢性的指标,对指导抗病毒治疗有一定的价值。

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  (2)重组免疫印迹法(RIBA)检测HCV抗体:第一代ELISA法建立不久,为排除ELISA检测抗-C100假阳性,Chiron公司提供了确证试验用的免疫印迹试验,也称第一代RIBA,RIBA的特异性较ELISA法有所提高,但敏感性却明显下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA,其阳性率较第一代RIBA明显提高。

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  (3)HCV抗原的检测:Krawczynski等从感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG组分,用异硫氰酸荧光素标记后作为探针,用直接免疫荧光法检测肝组织内HCV抗原。作者检测4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝组织,HCV抗原均为阳性。用阻断试验和吸附试验证明,肝细胞内HCV抗原与HCV引起的病毒性肝炎有关。该抗原是HCV感染的一种特异性形态标志,可作为HCV感染的实验室诊断方法之一。此外还可用免疫组化ABC法检测肝组织内HCV抗原。

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  (4)HCV RNA的检测:HCV感染时,血清中病毒含量极低,用常规的分子杂交技术难以检测出HCV RNA,PCR技术是目前分子生物学领域中灵敏度最高的一项检测技术,已用于HCV RNA的检测。该法是判断HCV感染有无传染性的最可靠指标,特异性好,敏感性高,有利于HCV感染的早期诊断及评估疗效。但亦应注意由于敏感性高,操作过程复杂,易污染而致假阳性的可能。

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  3.肝活体组织检查光镜和电镜检查,有一定的参考价值。

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检查化验编辑本段回目录

  抗HCV、HCV-RNA检测临床意义

  1.抗-HCV

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  大部分HCV感染者,体内均出现抗HCV。因此,检测抗-HCV对丙型肝炎诊断很有价值。抗-HCV阳性是HCV感染的标志。但目前检测结果不能充分反映急性、慢性抑或恢复期感染。抗体效价也不能反映HCV感染的强度,至少在动物试验中未能证实。抗-HCV阳性可能表示近期感染后的免疫状态,但大多数表示现症HCV感染,并在一定程度上反映个体的传染性。人感染HCV后勤工作至抗-HCV阳转,这段时间个体长短差异很大,目前所用方法,测出抗体较晚,在该期唯一感染的标志患者始终不出现抗-RNA,此外尚有20%丙型肝炎患者始终不出现抗-HCV,故实际感染率比检出率高,抗-HCV阴性不能除外HCV感染。

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  输血后丙型肝炎较明确,人感染HCV后反应可有4种表现:①被动输入高滴度抗-HCV阳性血,于输血后抗-HCV即阳性,5周后转阴。 以后又出现抗-HCV自动抗体,可持续阳性;②迟发性抗-HCV反应并持续阳性,一般于输血后20~22周或病后14~16周抗-HCV阳转,迅速达高峰,持续阳性10年以上;③迟发性短期抗-HCV反应,于输血后19~21周或病后9~11周抗-HCV阳转,1年后转阴;④无反应,多见一过性HCV感染,抗-HCV始终阴性。 医学百科网-MedBaike. com

  目前检测的抗-HCV IgM,与其他病毒的IgM反应规律不同:①IgM比IgG出现的晚;②IgM存在时间长,至少3~8年或更长;③IgM与IgG滴度呈正相关;④存在继发性IgM抗体应答。说明抗-HCV IgM不能做为HCV感染的早期诊断指标,不能区分近期与既往感染,但可能反映慢性化或带病毒,可做为判断预后和疗效的指标。 医学百科网-MedBaike. com

  2.HCV-RNA

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  因丙型肝炎患者血液中HCV含量很低,直接做核酸杂交,很难查到HCV-RNA,须先经核酸扩增后测定。采用半定量聚合酶链反应(HCVcDNA/PCR,简称cPCR)测定肝和血清中HCV草药RNA,具有特异性强、灵敏度高、快速的优点。HCV RNA阳性是HCV感染的直接证据、是HCV复制指标、有传染性。因HCV RNA较抗-HCV出现早,故可用于早期诊断及献血员的筛查。HCV RNA阴性,说明HCV被清除,因此,也可做为判断预后和疗效的指标。 医学百科网-MedBaike. com

鉴别诊断编辑本段回目录

  本病应与中毒性肝炎胆囊炎传染性单核细胞增多症钩端螺旋体病流行性出血热脂肪肝阿米巴肝病等引起的血清转氨酶或血清胆红素升高者相鉴别。淤胆型肝炎应与肝外梗阻性黄疸(如胰头癌胆石症等)相鉴别。

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并发症编辑本段回目录

  常见并发症有关节炎(12%~27%),肾小球肾炎(26.5%),结节性多动脉炎等。应用直接免疫荧光法及电镜检查,发现关节滑膜上有HBV颗粒。血清HBsAg持续阳性的膜性肾小球肾炎患者,肾活检肾小球组织中曾发现有HBcAg沉积。本院对180例肾小球肾炎患者作肾穿刺检查,发现肾内有HBcAg沉积者33例(18.3%)。并发结节性多动脉炎者的病变血管壁上可见HBcAg、IgG、IgM、C3等组成的免疫复合物沉积。少见的并发症有糖尿病、脂肪肝、再生障碍性贫血、多发性神经炎、胸膜炎、心肌炎及心包炎等,其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重视。少数患者可后遗肝炎后高胆红素血症。

预防编辑本段回目录

  1.对献血员进行抗HCV筛查是目前降低输血后丙型肝炎的重要措施。 医学百科网-MedBaike. com

  2.管理传染源

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  按肝炎型别隔患者,采用一次性医疗用品;宣传丙型肝炎防治知识,遵守消毒隔离制度。

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  3.切断传播途径

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  医疗器械一用一消毒,采用1次性医疗用品;严格掌握输血、血浆、血制品的适应症;保证血液及血制品质量。

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  4.保护易感人群

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  有报告用免疫球蛋白预防丙型肝炎有效,用法为0.06ml/kg,肌肉注射。最终控制本病要依靠疫苗预防,HCV分子克隆成功,为本病的疫苗预防提供了条件。

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治疗编辑本段回目录

  1.干扰素(interferon,IFN)治疗 IFN治疗输血后慢性丙型肝炎的持久应答率为25%,可防止30%的急性丙肝向慢性化发展,到目前为止,IFN仍是公认的治疗丙型肝炎病毒的药物。

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  Omata报道,输血后丙肝1年后ALT恢复正常者,IFN治疗组为64%,对照组为7%,输血后3年HCV RNA阴性者,IFN治疗组为90%,对照组为0%。一般认为,HCV感染时间越短,肝组织学病变越轻,血中病毒水平越低则疗效越好。因此对急性丙型肝炎,血ALT持续不降者,应考虑IFN抗病毒治疗。慢性丙型肝炎患者,具下述指标者,亦可应用IFN治疗:①血清ALT持续异常;②肝组织学检查有慢性肝炎特征;③既往有注射毒品史或从事医务工作者等;④除外其他原因所致肝病,特别是自身免疫性肝病;⑤HCV血清指标阳性。

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  IFN剂量目前一般用3~5mV,每周3次,疗程6月。据报道,在干扰素治疗过程中,50%以上慢性丙型肝炎病人的生化和组织学指标好转,但部分病人于6~12个月内复发。但如病人于治疗后12个月ALT持续正常,血清HCV RNA阴性,则可能治愈。延长疗程可提高应答率。

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  影响IFN疗效的因素除年龄、病程长短外,主要与下列因素有关:①基因型:基因Ⅱ型IFN治疗效果差,Ⅲ型治疗效果好;②血清HCV RNA含量:一般认为,患者初始HCV RNA滴度与IFN疗效高度相关。HCV RNA初始滴度低者,IFN治疗效果好;③病毒变异:有人提出IFN敏感性和耐受性HCV的理论。Enomoto等分析了各感染HCV-1b株病人体内HCV全长基因序列和氨基酸序列,发现病人对IFN治疗反应与HCV-1b准种的变化有关。其中一名病人在IFN治疗前有两种HCV准种,一个在IFN治疗后不久即从病人体内消失,而另一个准种在整个。IFN治疗期间均未发生变化。比较两个准种序列差异时发现,主要在HCVNS5A蛋白羟基端的密码子序列(2209~2248)间发生突变。把此区称为“IFN敏感性决定区(ISDR)”,认为凡具有原型HCV-1b的准种,均对IFN-耐受,而具有ISDR突变形的HCV-1b准种则对IFN敏感,后者IFN疗效明显高于前者。 2.利巴韦林(三氮唑核苷,Virazole,Ribavirin) 当前国内外学者多数认为利巴韦林治疗慢性丙型肝炎,在改善肝功能,抗病毒方面显示一定疗效,但这种作用停药后不能维持,可与IFN或免疫调节剂并用,以提高疗效。 医学百科网-MedBaike. com

  3.肝移植 慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治疗。但新移植的肝常发生HCV感染,系由肝外HCV传入所致,也可发生急性重型肝炎。

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预后编辑本段回目录

  丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化,急性丙型肝炎中约半数病例演变为慢性丙型肝炎。对急性丙型肝炎的随访观察5年,肝脏病理检查证实60%发展为肝硬化。日本和西方资料表明,70%的肝炎后肝硬化是由HCV感染引起。我国乙型肝炎流行非常严重,所以目前仍以HBV感染引起的肝炎肝硬化居多。在肝硬化的基础上又可转变为肝细胞癌,HCV感染后肝硬化发生率高于HBV感染后肝硬化。由丙型肝炎到肝细胞癌一般需20~25年左右。

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